阿戈美拉汀合成工艺改进及千克级产品的制备
《精细化工》
2023年 40卷
第10期
20230095
中图分类号：TQ460.6
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摘要
在庚酸和苄胺催化下，7-甲氧基-1-四氢萘酮（Ⅱ）与氰乙酸缩合得到了(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈（Ⅲ）；然后以5% Pd/C（Pd 质量分数为5%）为催化剂，丙烯酸烯丙酯（Ⅶ）为氢受体，化合物Ⅲ经芳构化-还原“一锅煮”，先制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈（Ⅳ），不需分离直接加入甲酸铵为氢供体，制备(7-甲氧基-1-萘基)乙胺（Ⅴ）。芳构化反应优化条件为：Pd/C 用量为5.0%（以Ⅲ的质量计）、n(Ⅲ)∶n(Ⅶ)=1.0∶1.1、回流反应时间4.0 h。在上述反应条件下，Ⅲ的转化率为100%，Ⅳ的选择性为92.12%。在n(Ⅲ)∶n(甲酸铵)=1∶4、反应温度70 ℃、反应时间2.0 h 的还原反应优化条件下，中间体Ⅴ的收率为83.47%。最后，中间体Ⅴ与盐酸反应制得(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐（Ⅵ），Ⅵ与乙酰氯反应得到阿戈美拉汀（Ⅰ），反应总收率为64.72%。并用HNMR、CNMR、MS、FTIR 对中间体及产物结构进行表征，该工艺经千克级放大实验，反应总收率为60.66%，产物纯度为99.86%。
关键词: 阿戈美拉汀 芳构化-还原“一锅煮”反应 工艺优化 千克级 医药原料
阿戈美拉汀（Agomelatine）为法国Service 公司研制的褪黑素类抗抑郁药 ，是经美国食品药品监督管理局批准上市的新型抗抑郁药，属于褪黑素类MT1 和MT2 激动剂、5-HT2C 受体激动剂。2011年11 月28 日进入中国市场，其治疗效果明显，得到广泛的应用 。关于阿戈美拉汀的合成已有很多研究 。岳国亮等 和李俊丽 对阿戈美拉汀的合成专利进行了分析，提出了合成阿戈美拉汀的3 种方法：（1）以7-甲氧基-1-四氢萘酮（Ⅱ）为原料，与溴乙酸乙酯经Reformatsky 反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原、乙酰化制得阿戈美拉汀（Ⅰ），反应步骤长，Ⅰ的收率低于30% 。（2）以Ⅱ为原料，与氰乙酸在苄胺和庚酸存在下缩合得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈（Ⅲ）；以甲基丙烯酸烯丙酯为氢受体、5% Pd/C（Pd 质量分数为5%，下同）为催化剂，在甲苯中回流、脱氢芳构化，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈（Ⅳ）。在含氨的乙醇介质中加入Raney Ni，在3 MPa 的H 2 下搅拌对其进行还原，随后加入盐酸，将其转化成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺（Ⅴ）的盐酸盐，最后与乙酸钠和乙酸酐经乙酰化反应生成Ⅰ，Ⅰ的总收率为72% 。而采用2,3-二氯-5,6-二氯基苯醌（DDQ）代替甲基丙烯酸烯丙酯进行脱氢芳构化，改进后Ⅰ的总收率为76% 。（3）以1-溴-7-萘酚为原料，经格氏反应、酯化反应制备了三氟乙酸2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酯，与叠氮化钠反应，再经Pd/C 氢化还原得Ⅴ，最后经乙酰化得到Ⅰ，Ⅰ的总收率为70% 。综上，方法（1）反应步骤长，且总收率低于30%；方法（3）虽然总收率达70%，但反应过程中使用了剧毒且危险的叠氮化钠，不适合工业化生产；而方法（2）总收率最高为72%，所用试剂及反应条件更为简便优化。因此，本文选择方法（2）进行工艺优化制备Ⅰ。
由此可见，合成阿戈美拉汀的关键中间体是化合物Ⅳ和Ⅴ。制备Ⅳ通常有3 种方法：（1）采用DDQ 为脱氢剂，但其相对分子质量（简称分子量）大，且易生成黑色的副产物DDQ-H 2 ，在反应液中难去除，增加了后处理步骤 ；（2）以甲基丙烯酸烯丙酯为氢受体，5% Pd/C 为催化剂进行脱氢反应，此法反应条件温和，适合工业化生产，但是甲基丙烯酸烯丙酯作为氢受体受到专利保护；（3）以10%Pd/C 为催化剂进行脱氢反应，其用量为20%（以Ⅲ物质的量计），存在催化剂用量大、成本高的问题 。通常制备Ⅴ有3 种方法：（1）采用NaBH 4 /金属氯化物为还原剂 ，产物后处理较繁琐，需要加酸、脱溶、加水、过滤、萃取、调pH 和萃取等步骤；（2）采用Raney Ni 还原 ，此工艺需要氢气，对生产设备要求较高，有操作风险；（3）将7-甲氧基-1-萘乙醇与苯磺酰氯反应得7-甲氧基-1-萘乙基苯磺酸酯，与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，经水合肼还原转化为Ⅴ。大多数研究是以Ⅱ为起始原料，通过缩合、芳构化、还原和乙酰化反应制备阿戈美拉汀，但各步反应中均有副产物（即杂质） 。
本文重点是对阿戈美拉汀合成工艺进行改进，并制备千克级产品。根据文献 报道，在化合物Ⅲ的芳构化反应中，所用氢受体是受专利保护的甲基丙烯酸烯丙酯 ，而丙烯酸烯丙酯 （Ⅶ）不在此专利保护内，且Ⅶ常压下沸点为122 ℃（46～47 ℃/5.33 kPa），甲基丙烯酸烯丙酯沸点为144 ℃，故Ⅶ更易于从反应液中分离；因此，选用Ⅶ为氢受体，5% Pd/C 为催化剂进行脱氢反应，在甲苯中回流反应得到Ⅳ。在还原反应中，以甲酸铵为氢供体，5%Pd/C 为催化剂，用氢转移还原Ⅳ生成Ⅴ，此步反应除了用Pd/C 和Raney Ni [15-16] 为催化剂外，其他种类催化剂鲜见文献报道。Raney Ni 催化剂虽能用于化合物Ⅴ的制备，但不能用于芳构化反应制备化合物Ⅳ。由于芳构化脱氢和氢转移还原都用5% Pd/C 为催化剂，投料一次接力2 个反应，同时将芳构化和还原两步合并为“一锅煮”工艺，减少了催化剂的用量，降低了成本，并将合成阿戈美拉汀的步骤缩短为3 步。通过小试得出最优条件后，在千克级生产中，为降低生产成本，将Pd/C 和各步反应过程中使用的溶剂甲苯进行回收套用。改进后的阿戈美拉汀合成路线如下所示：
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
7-甲氧基-1-四氢萘酮（质量分数99%），上海源叶生物科技有限公司；5% Pd/C（Pd 质量分数5%），工业级，上海丹源化工有限公司；甲酸铵（质量分数99%），工业级，常州市启迪化工有限公司；丙烯酸烯丙酯（质量分数99%），工业级，湖北恒景瑞化工有限公司；乙酸乙酯、无水乙醇、盐酸、氢氧化钠、三乙胺、二氯甲烷、甲苯，AR，国药集团化学试剂有限公司；氰乙酸（NCCH 2 COOH，质量分数99%），艺康化工有限公司；乙酰氯（质量分数99%），工业级，山东旭晨化工科技有限公司；苄胺（质量分数99%），济南云佰汇生物科技有限公司；纯化水、去离子水，自制；庚酸（质量分数99%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
Fourier 80 台式核磁共振波谱仪，布鲁克（北京）科技有限公司；Nicolet Summit 傅里叶变换红外光谱仪，美国Nicolet 公司；APS-8026PLUS 高效液相色谱-质谱联用仪，德国Aupos 仪器设备有限公司；UPLC液相色谱仪，美国Waters 公司；SGWX-2 熔点仪，上海精密仪器厂。
1.2 合成方法
1.2.1 (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈（Ⅲ）的合成
参照文献[10]的方法，并稍作改进。室温下，将17.6 g（0.100 mol）Ⅱ、12.8 g（0.150 mol）氰乙酸、46.0 mL 甲苯加入到100 mL 反应瓶中，搅拌至溶解，加入5.8 g（54.13 mmol）苄胺、7.1 g（54.54 mmol）庚酸，回流下反应12 h，然后将反应瓶冷却至25 ℃，依次用12.9 mL 浓度为2.0 mol/L 的氢氧化钠水溶液、饱和食盐水、纯化水洗涤，再用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液经旋蒸除去甲苯，得到19.1 g（0.097 mol）油状物Ⅲ。将粗产品加入到80.0 mL无水乙醇/纯化水（体积比为80∶20）混合溶剂中重结晶，得到17.4 g（87.33 mmol）灰白色固体Ⅲ，收率为87.33%（以Ⅱ物质的量计）。采用反相高效液相色谱法测定重结晶后Ⅲ的纯度为99.78%。Ⅲ的熔点为48～50 ℃（文献 值为49 ℃）； 1 HNMR (80 MHz，CDCl 3 )， δ : 2.34 (m,2H),2.73 (t,2H),3.46 (s,2H),3.82 (s,3H),6.29 (t,1H),6.67 (s,1H),6.75 (dd,1H),7.09 (dd,1H)。
1.2.2 (7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐（Ⅵ）的合成
向250 mL 三口瓶中，加入20.0 g（0.100 mol）Ⅲ、100 mL 甲苯、1.0 g 5% Pd/C、12.3 g（0.110 mol）丙烯酸烯丙酯（Ⅶ），加热至110 ℃回流反应4.0 h，TLC（CH 2 Cl 2 与C 2 H 5 OH 体积比为5∶1）监控至原料消失，得到含化合物Ⅳ的反应液；将反应液降温至30 ℃，加入50 mL 无水乙醇、25.22 g（0.400 mol）甲酸铵，再升温至70 ℃，反应2.0 h，TLC（CH 2 Cl 2 与C 2 H 5 OH 体积比为3∶2）监控至原料点消失，反应结束，将反应液降至室温，过滤，回收Pd/C，滤液经减压浓缩得到粗品中间体Ⅴ。在粗品中间体Ⅴ中加入100 mL 纯化水，用1 mL 质量分数为36%的盐酸调节pH 至1，过滤，滤液用30 mL 甲苯分3 次洗涤，有机相加入10 mL 浓度为2.0 mol/L 的氢氧化钠水溶液，调pH 至12，然后用10 mL 乙酸乙酯萃取3 次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液先常压蒸馏至基本浓缩干，后进行减压浓缩，最终得到16.8 g（83.47 mmol）黄色油状液体Ⅴ，收率为83.47%（以Ⅲ物质的量计）。
将Ⅴ全部加入64 mL 二氯甲烷中，搅拌40 min，缓慢加入6 mL 质量分数为36%的盐酸，滴毕，反应3 h，冷却至0 ℃，过滤，滤饼于60 ℃干燥4 h，得到19.10 g（80.30 mmol）白色固体Ⅵ，收率为96.20%（以Ⅴ物质的量计），色谱纯度为99.71%。 1 HNMR (80 MHz，CDCl 3 )， δ ：3.077(m，2H)，3.275(m，2H)，3.960(s，2H)，7.75(m，6H)，8.255(s，3H)。
1.2.3 阿戈美拉汀（Ⅰ）的合成
参照文献[4]的方法，并稍作改进。将23.78 g（0.100 mol）Ⅵ和10.9 g（0.110 mol）三乙胺加至60 mL 二氯甲烷中，搅拌1.0 h，有机层降温至0 ℃，滴加23.4 g（0.300 mol）乙酰氯，于5～10 ℃反应1.0 h，用60 mL 饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂后，再加入60 mL 无水乙醇/水（体积比30∶50）的混合溶剂重结晶，过滤，滤饼于60 ℃干燥6.0 h，得白色固体Ⅰ 22.46 g（92.30 mmol），收率为92.30%（以Ⅵ物质的量计）。采用反相高效液相色谱法测定重结晶后Ⅰ的纯度为 99.91%，Ⅰ的熔点为 107～108 ℃（文献 值为109～110 ℃）。
1.2.4 催化剂的回收和套用实验
将过滤所得1.0 g Pd/C 加入无水乙醇中回流2 h后，用去离子水洗涤3 次，并置于超声波清洗机上清洗20 min，过滤后，浸泡在质量分数为1%的NaOH水溶液中2 h，过滤，再用去离子水洗涤滤饼至中性，在100 ℃下烘干2 h，得0.925 g Pd/C。
将活化后的Pd/C 进行第1 次套用，Ⅴ收率为82.24%，再将过滤后的Pd/C 进行活化处理，重复上述操作，套用第2～5 次后Ⅴ的收率分别为81.68%、81.12%、80.01%、79.36%。
将活化后的Pd/C（0.925 g）与补加的新鲜Pd/C（0.075 g）进行第1 次套用，重复上述操作，Pd/C共套用5 次。补加Pd/C 的量分别为0.085、0.075、0.080、0.075 和0.080 g，套用后Ⅴ的收率分别为83.56%、83.36%、83.34%、83.18%、83.12%。
1.3 测试与表征
1.3.1 转化率和选择率的计算
由反相高效液相色谱法测定反应混合物中各组分的相对含量。Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ的测定条件为：流动相为甲醇-纯化水（体积比为68∶32），检测波长232 nm，流速0.8 mL/min；Ⅰ的测定条件为：Welchrom-C18(5 μm×4.6 mm×250 mm)色谱柱，以0.01 mol/L 的磷酸氢二钠溶液（用稀磷酸调节pH 至3.0）-甲醇-乙腈（体积比为50∶30∶20）为流动相，流速为1.0 mL/min，检测波长为229 nm，柱温为30 ℃。按式（1）和（2）计算Ⅲ的转化率和Ⅳ的选择性。
式中： a 为反应混合物中化合物Ⅲ的色谱含量（HPLC），%； b 为合成化合物Ⅳ的反应液中化合物Ⅳ色谱含量（HPLC），%。
1.3.2 FTIR 测试
用溴化钾压片法对产物Ⅰ进行FTIR 测试，波数范围：4000～400 cm –1 ，扫描次数32。
1.3.3 1 HNMR 和 13 CNMR 测试
以CDCl 3 为溶剂，测定产物Ⅰ的 1 HNMR 和 13 CNMR。
2 结果与讨论
2.1 阿戈美拉汀的表征
2.1.1 MS 和HPLC 分析
产物Ⅰ[M] + 理论值243.30，测试值243.21。经HPLC 法测定产物Ⅰ纯度为99.91%。
2.1.2 FTIR 分析
产物Ⅰ的FTIR 谱图如 图1 所示。
图1 产物Ⅰ的FTIR 谱图
如 图1 所示，产物Ⅰ在1639 cm –1 处为酰胺中C==O 键的伸缩振动吸收峰；3243 cm –1 处为酰胺中—NH 键的伸缩振动吸收峰；1548 cm –1 处为酰胺中N—H 键的变形振动吸收峰；3072 cm –1 处为苯环中C==C 键的伸缩振动吸收峰；1446 cm –1 处为苯环骨架上的Ar—O—CH 3 的变形振动吸收峰；1367 cm –1 处为苯环骨架上—CH 3 的变形振动吸收峰；1250 cm –1 处为芳香族醚上C—O 键的伸缩振动吸收峰；759 cm –1 处为芳环上的==C—H 面外的弯曲振动。由上述红外谱图表征可以确定产物为化合物Ⅰ。
2.1.3 1 HNMR 和 13 CNMR 分析
产物Ⅰ的 1 HNMR 谱图如 图2 所示。可以看出，产物Ⅰ的 1 HNMR (80 MHz，CDCl 3 )， δ ：1.97 (s，3H)为脂肪链上15 位H 的化学位移；3.27 (t， J =7.3 Hz，2H)为脂肪链上11 位H 的化学位移；3.63 (q， J =6.5 Hz，2H)为脂肪链上12 位H 的化学位移；4.01 (s，3H)与O 原子相连的16 位H 的化学位移；7.19 (dd， J =8.9、2.5 Hz，1H)、7.30 (d， J =2.6 Hz，1H)、7.50(d， J =2.4 Hz，1H）、7.70 (dd， J =6.7 Hz，1H)为萘环上9、6、8、4 位H 的化学位移；7.99 (d， J= 8.9 Hz，1H)脂肪链上13 位H 的化学位移。
图2 产物Ⅰ的
产物Ⅰ的 13 CNMR 谱图如 图3 所示。可以看出，产物Ⅰ的 13 CNMR (80 MHz,CDCl 3 )， δ ：170.32 为脂肪链上14 位C 的信号峰；33.23、40.14、23.34为脂肪链上11、12、15 位C 的信号峰；55.52 为16位C 的信号峰；102.44、116.3、118.37 为萘环上4、6、5 位C 的信号峰；123.15、127.05、127.08、129.33为萘环上7、8、9、10 位C 的信号峰；133.24、133.66、158.01 为萘环上1、2、3 位C 的信号峰。由上述核磁谱图表征可以确定产物为化合物Ⅰ。
图3 产物Ⅰ的
2.2 化合物Ⅳ的合成条件优化
由于采用芳构化-还原“一锅煮”方法制备Ⅴ，而中间体Ⅳ没有进行纯化分离。因此，重点考察反应条件对芳构化以及Ⅴ收率的影响。
2.2.1 Pd/C 用量对芳构化反应的影响
按照1.2.2 节方法，保持其他条件不变，考察Pd/C 用量（以Ⅲ的质量计）对芳构化反应的影响，结果如 表1 所示。
表1 Pd/C 用量对芳构化反应的影响
由 表1 可见，当Pd/C 用量不足时，部分原料未转化；随着Pd/C 用量的增加，Ⅲ的转化率升高；当Pd/C 用量为5.0%，转化率达到100%，Ⅳ的选择性为92.12%。因此，最佳Pd/C 用量为5.0%。
2.2.2 Ⅶ投料量对芳构化反应的影响
按照1.2.2 节方法，保持其他条件不变，考察Ⅶ投料量对芳构化反应的影响，结果如 表2 所示。
表2 Ⅶ投料量对芳构化反应的影响
由 表2 可见，随着Ⅶ用量的增加，Ⅲ的转化率逐渐升高。当Ⅶ投加量为12.3 g（0.110 mol），即 n (Ⅲ)∶ n (Ⅶ)=1.0∶1.1 时，转化率达到100%，Ⅳ的选择性为 92.12%。因此，最佳投料比为 n (Ⅲ)∶ n (Ⅶ)=1.0∶1.1。
2.2.3 反应时间对芳构化反应的影响
按照1.2.2 节方法，保持其他条件不变，考察反应时间对芳构化反应的影响，结果如 表3 所示。
表3 反应时间对芳构化反应的影响
如 表3 所示，随着反应时间的延长，Ⅲ的转化率也随之增加，当反应时间为4 h 时，转化率达到100%。因此，最佳反应时间为4 h。
2.3 化合物Ⅴ的合成条件优化
以化合物Ⅲ为起始原料，采用芳构化-还原“一锅煮”法合成化合物Ⅴ，考察甲酸铵用量、还原反应温度、还原反应时间对化合物Ⅴ收率的影响。
2.3.1 甲酸铵用量对还原反应的影响
按照1.2.2 节方法，保持其他条件不变，考察甲酸铵用量对合成化合物Ⅴ的影响，结果如 表4 所示。
表4 甲酸铵用量对化合物Ⅴ收率的影响
如 表4 所示，随着甲酸铵投料量的增加，Ⅴ的收率不断提高。当甲酸铵用量为 25.22 g（0.400 mol），即 n (Ⅲ)∶ n (甲酸铵)=1∶4 时，收率为83.47%；继续增加甲酸铵用量，收率没有明显提升。所以，甲酸铵的最佳用量为25.22 g（0.400 mol），即 n (Ⅲ)∶ n (甲酸铵)=1∶4。
2.3.2 反应温度对还原反应的影响
按照1.2.2 节方法，考察反应温度对合成化合物Ⅴ的影响，结果如 表5 所示。
表5 反应温度对化合物Ⅴ收率的影响
如 表5 所示，随着反应温度的提高，Ⅴ的收率先升高后降低；当反应温度为70 ℃时，收率最高，为83.47%。当反应温度为80 ℃时，副产物双[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺 含量增加，Ⅴ的收率降低。因此，最佳反应温度为70 ℃。
2.3.3 反应时间对还原反应的影响
按照1.2.2 节方法，保持其他条件不变，考察反应时间对合成化合物Ⅴ的影响，结果如 表6 所示。
表6 反应时间对化合物Ⅴ收率的影响
由 表6 可知，随着反应时间的增加，化合物Ⅴ的收率先增加后降低。当反应时间为2.0 h 时，收率为83.47%，再继续增加反应时间，收率下降，分析原因可能是部分化合物Ⅴ自聚产生副产物双[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺 。因此，最佳反应时间为2.0 h。
2.4 验证实验
在通过小试得出最佳工艺的条件下，以Ⅱ投料量分别为85、100、110 g 进行3 次平行实验，产物Ⅰ的总收率分别为63.55%、63.68%、64.32%（以Ⅱ物质的量计），未精制的产物Ⅰ的纯度分别为96.83%、97.28%、95.94%。将3 次平行实验产品混合后进行精制，得到纯度为98.96%，总杂质量分数为1.04%，最大单杂质量分数为0.41%的产品，经分析可能为双[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺 。
2.5 千克级制备实验
为了进一步验证最佳工艺条件的有效性，进行千克级放大实验。工艺操作如下：
室温下，将4.0 kg（22.70 mol）Ⅱ、2.91 kg（34.21 mol）氰乙酸、10.45 L 甲苯加至50 L 玻璃反应釜中，搅拌至溶解，加入1.32 kg（12.32 mol）苄胺、1.61 kg（12.37 mol）庚酸，加热回流反应18.0 h，冷却至25 ℃，用4 L 浓度为2 mol/L 氢氧化钠溶液、4 L 饱和食盐水和4 L 纯化水洗涤反应液，过滤，滤液旋蒸除去甲苯和水，得到油状物 4.36 kg（21.88 mol）Ⅲ。加入9 L 无水乙醇/纯化水（体积比为80∶20）混合溶剂进行重结晶，得到3.89 kg（19.52 mol) 灰白色固体Ⅲ，收率为85.99%（以Ⅱ物质的量计），色谱纯度为99.78%。
依次将3.89 kg（19.52 mol）Ⅲ、19.54 L 甲苯、194.5 g Pd/C、2.40 kg（21.40 mol）丙烯酸烯丙酯（Ⅶ）加入到反应釜中，加热至110 ℃回流反应4.0 h，TLC（CH 2 Cl 2 与C 2 H 5 OH 体积比为5∶1）监控至原料消失，得到含化合物Ⅳ的反应液，后降温至30 ℃，加入9.8 L 无水乙醇，分3 批加入4.92 kg（78.02 mol）甲酸铵，升温至70 ℃反应2.0 h，TLC（CH 2 Cl 2 与C 2 H 5 OH 体积比为3∶2）监控原料点消失。反应液降至室温后，过滤，回收Pd/C，滤液经减压浓缩得到粗品中间体Ⅴ。加入20 L 纯化水，用200 mL 盐酸（质量分数36%）调节pH 至1，过滤，滤液用5.9 L 甲苯洗涤3 次，有机相加入配制的2 L 浓度为2 mol/L 氢氧化钠水溶液，调节pH 至12，然后用2 L 乙酸乙酯萃取3 次，合并有机相，反应液先常压蒸馏至基本浓缩干，后进行减压浓缩，得到3.27 kg（16.25 mol）黄色油状液体Ⅴ，收率83.25%（以Ⅲ物质的量计）。将Ⅴ加至15 L 二氯甲烷中，搅拌40 min，缓慢加入1.4 L 盐酸（质量分数36%），滴毕，反应3 h，冷却至0 ℃，过滤，滤饼于60 ℃干燥4 h，得白色固体3.68 kg（15.48 mol）Ⅵ，色谱纯度为99.78%，收率为95.26%（以Ⅴ物质的量计）。
将3.68 kg（15.48 mol）Ⅵ和1.69 kg（16.70 mol）三乙胺加至9.4 L 二氯甲烷中，搅拌2.0 h，有机层降温至0 ℃，滴加3.62 kg（46.12 mol）乙酰氯，于5～10 ℃反应1.0 h，用3 L 饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，加入9.4 L 无水乙醇/纯化水（体积比为30∶50）的混合溶剂重结晶，过滤，滤饼于60 ℃干燥6 h，得白色固体3.35 kg（13.77 mol）Ⅰ，色谱纯度为99.86%，收率为88.95%（以Ⅵ物质的量计）。
在制备化合物Ⅲ时，与小试相比，放大实验需要延长反应时间（由12.0 h 延长至18.0 h），总收率（60.66%）才能达到与总收率小试（64.72%）相近的效果，同时溶剂甲苯用量较大，因此，将甲苯进行回收套用至下一步芳构化反应，尽量减少甲苯的用量，节约成本。回收的Pd/C 催化剂套用之前需要活化处理，同时补加少量Pd/C，才能套用，使本研究更有工业化使用价值，Pd/C 和甲苯的回收套用如 表7 所示。
表7 Pd/C 和甲苯的回收套用
根据市场价格行情，按照5.0% Pd/C 价格为35 元/g，甲苯价格为6.5 元/L 计算，在放大实验中，3 次全部使用新的5.0%Pd/C 和甲苯，费用为21358.5元。补充新的5.0% Pd/C 和甲苯后套用3 次的总成本8732.28 元，套用3 次共得到阿戈美拉汀9.8 kg，成本降低了12626.22 元，与全部使用新的5.0% Pd/C和甲苯相比，仅催化剂和甲苯套用，每1 kg 阿戈美拉汀成本平均降低了1288.39 元（计算时没有考虑到回收5.0% Pd/C 和甲苯蒸馏的费用）。
3 结论
采用Pd/C 为催化剂，以化合物Ⅲ为原料，经芳构化-还原“一锅煮”反应制备了阿戈美拉汀中间体（Ⅴ），最佳芳构化反应条件为Pd/C 用量为5.0%、 n (Ⅲ)∶ n (Ⅶ)＝1.0∶1.1、反应时间4.0 h；还原反应条件为 n (Ⅲ)∶ n (甲酸铵)=1∶4、在70 ℃下反应时间2.0 h，在此条件下小试总收率为64.72%，经千克级放大实验，总收率为60.66%。
