连续流动化学技术作为化工领域的前沿技术，凭借其高效、安全和环保等优势，已成为现代制药及精细化工生产的重要手段。相较于传统釜式反应器，连续流动技术通过微通道反应器实现反应过程的精准控制与连续化操作，显著提升了工艺稳定性。尤其在涉及高危反应，如氟化反应、重氮化反应及易燃易爆化学品制备等方面，其独特的安全特性和微尺度传质效率展现出极大的应用价值[1-5]。

偶氮染料由于具有染色性能优异、色彩丰富、稳定性好、经济实用和易于制备等优点而广泛应用于纺织品印染、工业材料着色、食品与化妆品和生物医药等领域[6-13]。传统合成偶氮染料的方法大都为重氮偶联法，先在低温下对芳香胺进行重氮化，再与富电子芳香亲核试剂进行偶联，即可得到偶氮染料[14-15]。但在偶联反应过程中，重氮盐的稳定性差、易分解，且对温度极其敏感，反应体系的温度较难控制，有爆炸风险，合成效率低且操作繁琐。此外，釜式间歇操作在合成偶氮染料过程中存在诸多危险与缺点，如重氮盐体系的热力学不稳定、温度难以控制、反应效率低、产品质量不佳和操作繁琐等[16-18]。

鉴于此，发展安全、高效、绿色的合成偶氮酚类染料在有机合成中具有重要的研究和应用价值。近年来，连续流动化学合成偶氮染料被广泛关注[19]。为拓宽该技术在偶氮染料合成领域的应用，本文通过连续流动化学技术，以酚和芳胺为原料，通过重氮化偶联反应合成偶氮酚类染料，并测试操作的稳定性，避免生成大量不稳定的重氮盐而带来的爆炸风险和生成副产物。以期减少环境污染，缩短反应时间、简化流程、降低成本、提升合成效率，得到具有工业化应用前景的合成技术。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

β-萘酚、间苯二酚、对甲苯胺、苯胺、邻甲基苯胺、对异丙基苯胺、对叔丁基苯胺、对甲氧苯胺、对乙氧基苯胺、对氟苯胺、对氯苯胺、2,2,2-三氟乙醇（TFE）、1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇（HFIP）、三氟乙酸（TFA）、乙酸（AcOH）、六氟磷酸（HPF6）、三氟化硼乙醚（BF3·Et2O）、四氟硼酸（HBF4）、亚硝酸钠，CP，西安化学试剂厂；甲醇（MeOH）、无水乙醇（EtOH）、石油醚、乙酸乙酯，AR，萨恩化学技术（上海）有限公司。

赛奥微通道反应系统（有机体系）/HZC-801，赛奥电化学仪器公司，垫片厚度0.1 mm，反应器容积0.14 mL；LSP02-2B实验室注射泵，兰格恒流泵有限公司；Bruker AVANCE NEO-600型超导核磁共振波谱仪，瑞士Bruker公司；Varian Inova-400超导核磁共振波谱仪，美国Varian公司。

1.2 实验方法

首先，用无水乙醇充满整个微反应体系。然后，将酚类化合物1（0.3 mmol）溶于2.5 mL无水乙醇中，亚硝酸钠（1.8 mmol，124.2 mg）溶于2.5 mL蒸馏水中，并以0.02 mL/min的流速与酚类化合物1溶液混合；再将芳胺2（1.8 mmol）和TFA（1.8 mmol,134 μL）溶于5.0 mL无水乙醇中，以0.04 mL/min的流速与上述混合液同时泵入微反应器内，在常温常压下反应4.2 h。反应结束后，在微反应器末端口接收目标产物，经减压蒸馏除去乙醇，再向混合物中加入3 mL蒸馏水，用乙酸乙酯（3×5 mL）萃取上述混合物，合并有机相，并用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，再经柱层析纯化（洗脱剂：体积比50∶1～20∶1的石油醚和乙酸乙酯），得到终产物3，反应路线示意图见图1，反应装置图见图2，微反应器细节见图3。

图1 酚与芳胺合成偶氮染料的反应路线示意图
Fig. 1 Schematic diagram of reaction route of azo dyes from phenols and arylamines

图2 酚与芳胺合成偶氮染料的反应装置图
Fig. 2 Diagram of reaction apparatus for the synthesis of azo dyes from phenol and aromatic amines

图3 微反应器细节图
Fig. 3 Images of microreactor

2 结果与讨论

2.1 条件筛选和优化

首先，以β-萘酚（1a）和对甲基苯胺（2a）为模板底物、亚硝酸钠为氮源，按照1.2节的反应条件进行优化，结果见表1。

表1 反应条件的优化
Table 1 Optimization of reaction conditions

①1.2节的最优反应条件；“ND”代表未检测到产物。

?

由表1可知，以EtOH和蒸馏水为溶剂、TFA为促进剂，反应液以0.04 mL/min的流速泵入微反应器中进行反应时，以96%的产率得到目标产物（序号1）。当使用TFE代替EtOH时，得到52%的目标产物（序号2）；而使用HFIP或MeOH替换EtOH时，均未检测到相应的产物生成（序号3、4）。随后，对泵入微反应器的流速进行了考察（序号5、6），将流速降低至0.02 mL/min时，产率降至65%；流速提高至0.08 mL/min时，产率降至58%。对促进剂的种类进行筛选（序号7～10），结果表明，用AcOH作为促进剂时，反应效果略逊于TFA；使用HPF6时，未检测到相应的产物，使用BF3·Et2O时仅得到微量的目标产物；使用HBF4时，产率仅为34%。综合比较，最终选择TFA作为该反应的促进剂。考虑到反应的经济性，尝试将1a、2a与亚硝酸钠物质的量比降至1∶4∶4，同时减少TFA用量，产率降至87%（序号11）。因此，确定最优反应条件为：1a（0.3 mmol，43.3 mg）溶于2.5 mL的EtOH中；亚硝酸钠（1.8 mmol，124.2 mg）溶于2.5 mL蒸馏水中；2a（1.8 mmol，192.9 mg）和TFA（1.8 mmol，134 μL）溶于5.0 mL的EtOH中，以0.04 mL/min的流速泵入微反应器中反应。

2.2 底物的普适性研究

在确定的最优反应条件下，对酚和芳胺的普适性进行考察，结果见表2。

表2 底物芳胺和酚的普适性
Table 2 Substrate scope of amines and phenols

①最优反应条件；②溶剂换成H2O+C2H5OH（各8 mL）。

?

由表2可知，未取代的苯胺（2c）和连有给电子取代基的芳胺，如4-甲基苯胺（2a）、4-异丙基苯胺（2d）、4-叔丁基苯胺（2e）、4-甲氧基苯胺（2f）和4-乙氧基苯胺（2g），均展现出良好的兼容性，取得了76%～99%的优良产率；而邻甲基苯胺（2b）虽然也连有给电子取代基，但受空间位阻的影响，仅得到了中等产率；当底物为连有吸电子取代基的苯胺，如4-氟苯胺（2h）和4-氯苯胺（2i）时，反应效果较差，产率分别为45%和42%。间苯二酚与芳胺的反应结果表明，当其与4-甲基苯胺和苯胺反应时，都仅得到51%～53%的中等产率；而与4-异丙基苯胺反应的效果良好，目标产物的产率为92%。

2.3 稳定性操作实验

为验证最优反应条件的稳定性，将原料投加量扩大10倍，并延长操作时间。首先，将EtOH充满整个微反应体系，将1a（3 mmol，0.43 g）溶于25 mL EtOH中；再将亚硝酸钠（18 mmol，1.24 g）溶于25 mL蒸馏水中，然后以0.02 mL/min的流速与1a混合；将2a（18 mmol，1.93 g）和TFA（18 mmol，1.34 mL）溶于50 mL EtOH中，再以0.04 mL/min的流速与上述混合液同时泵入微反应器内，常温常压下反应42 h。在微反应器末端出口接收目标产物，反应结束后，经减压蒸馏除去EtOH，再向混合物中加入20 mL蒸馏水，使用乙酸乙酯（3×30 mL）萃取上述混合物，合并有机相并用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，再经柱层析纯化（洗脱剂为体积比50∶1～20∶1的石油醚和乙酸乙酯），最终得到0.75 g偶氮染料3a，产率为95%。表明该工艺条件操作稳定，具备一定的工业化潜力。

2.4 可能的机理

根据文献报道[20]，酚与芳胺反应可能的机理如下所示。首先，芳胺2a在TFA和亚硝酸钠的作用下生成芳基重氮三氟乙酸盐，然后其中的芳基重氮正离子与β-萘酚1a通过亲电加成反应得到去芳构化的中间体B。最后，通过芳构化脱除质子得到产物3a。

2.5 产物3a～3l的表征分析

(E)-1-(对甲苯基偶氮基)萘-2-酚（3a）：红色固体，分离产率96%；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：16.17 (s, 1H), 8.61 (dt, J = 8.3、0.5 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 7.8、1.3 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.0、1.2 Hz, 1H),7.39 (td, J = 8.0、1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz,2H), 6.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。13CNMR(100 MHz, CDCl3)，δ：168.4, 143.5, 138.8, 138.3,133.5, 130.1, 129.7, 128.5, 128.4, 128.0, 125.3, 124.0,121.6, 119.1, 21.3。

(E)-1-(邻甲苯基偶氮基)萘-2-酚（3b）：红色固体，分离产率53%；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz,1H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。13CNMR(100 MHz, CDCl3)，δ：173.5, 142.3, 140.3, 133.5,131.0, 130.6, 128.8, 128.6, 128.5, 127.9, 127.3, 126.9,125.7, 125.2, 121.6, 115.6, 17.5。

(E)-1-(苯基偶氮基)萘-2-酚（3c）：红色固体，分离产率99%；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：16.24(s, 1H), 8.55 (dt, J = 8.3、1.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J =8.7、1.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 7.6、1.3 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 7.2、1.3 Hz, 1H), 7.48(tt, J = 7.4、1.8 Hz, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.2、7.3、1.2 Hz, 1H), 7.30 (tt, J = 7.4、1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3)，δ：171.9, 144.6,139.9, 133.5, 129.9, 129.5, 128.7, 128.5, 127.9, 127.3,125.6, 124.7, 121.6, 118.4。

(E)-1-(对异丙基苯基偶氮基)萘-2-酚（3d）：红色固体，分离产率77%；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：16.19 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J =9.1、6.5 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (td, J =8.5、1.4 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 7.0、1.0 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.98 (sept, J= 7.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3)，δ：168.9, 149.3, 143.7, 138.9, 133.5,129.8, 128.6, 128.5, 128.0, 127.6, 125.3, 124.1, 121.6,119.2, 33.9, 23.9。

(E)-1-(对叔丁基苯基偶氮基)萘-2-酚（3e）：红色固体，分离产率78%；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：16.22 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73～7.68 (m,3H), 7.62 (dd, J = 7.9、1.3 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 7.2、1.4 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.7、2.5 Hz, 2H), 7.39 (ddd,J = 8.0、7.1、1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.38(s, 9H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3)，δ：169.0, 151.4,143.1, 139.0, 133.5, 129.8, 128.6, 128.4, 127.9, 126.4,125.6, 125.3, 124.1, 121.6, 119.9, 118.8, 34.8, 31.3。

(E)-1-(对甲氧基苯基偶氮基)萘-2-酚（3f）：红色固体，分离产率82 %；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：15.71 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dt, J =9.1、3.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3、7.0、1.3 Hz, 1H), 7.41(ddd, J = 8.1、7.1、1.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 3H),3.89 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3)，δ：161.3,160.7, 141.8, 136.7, 133.3, 129.5, 128.3, 128.2, 124.8,122.2, 122.1, 121.6, 114.8, 55.6。

(E)-1-(对乙氧基苯基偶氮基)萘-2-酚（3g）：红色固体，分离产率76%；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：15.71 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz,1H), 7.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H),4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。13CNMR (100 MHz, CDCl3)，δ：161.1, 141.7, 136.6,133.3, 129.5, 128.3, 128.1, 124.8, 122.1, 122.1, 121.6,115.3, 63.9, 14.8。

(E)-1-(对氟苯基偶氮基)萘-2-酚（3h）：红色固体，分离产率45%；1HNMR (600 MHz, CDCl3)，δ：15.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =8.8、5.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz,1H)。13CNMR (151 MHz, CDCl3)，δ：166.4, 162.6 (d,J = 249.5 Hz), 143.1 (d, J = 3.1 Hz), 138.9, 133.5,130.0, 128.8, 128.7, 128.3, 125.5, 123.4, 121.3 (d, J =8.3 Hz), 116.7 (d, J = 23.0 Hz)。

(E)-1-(对氯苯基偶氮基)萘-2-酚（3i）：红色固体，分离产率42%；1HNMR (600 MHz, CDCl3)，δ：16.03 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.70～7.66 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.58～7.53 (m, 1H), 7.48～7.43 (m, 2H), 7.42～7.38 (m,1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H)。13CNMR (151 MHz,CDCl3)，δ：170.8, 144.0, 140.2, 133.5, 133.1, 130.4,129.9, 129.1, 128.8, 128.3, 126.0, 124.5, 121.9, 120.0。

(E)-4-(对甲基苯基偶氮基)苯-1,3-二酚（3j）：红色固体，分离产率51%；1HNMR (400 MHz,DMSO-d6)，δ：12.51 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.74 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 8.8、2.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J =2.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。13CNMR (100 MHz,CDCl3)，δ：160.6, 154.9, 140.3, 135.0, 130.0, 122.9,109.6, 104.9, 21.0。

(E)-4-(苯基偶氮基)苯-1,3-二酚（3k）：红色固体，分离产率53%；1HNMR (400 MHz, CDCl3)，δ：13.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.2、1.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.2、1.8 Hz, 2H), 7.43 (dt,J = 7.4、1.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.8、2.6 Hz, 1H),6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H)。13CNMR (100 MHz,DMSO-d6)，δ：163.2, 156.6, 150.8, 132.4, 130.5, 130.3,129.6, 121.8, 109.3, 103.2。

(E)-4-(对异丙基苯基偶氮基)苯-1,3-二酚（3l）：红色固体，分离产率92%；1HNMR (400 MHz,CDCl3)，δ：14.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8、2.6 Hz,3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.8、2.6 Hz,1H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.97 (sept, J = 6.9 Hz,1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。13CNMR (100 MHz,DMSO-d6)，δ：162.9, 156.2, 151.1, 149.0, 132.3, 130.7,127.5, 121.9, 109.2, 103.2, 33.5, 23.9。

3 结论

本文开发了一种基于连续流动化学技术的偶氮染料绿色合成方法。在微通道反应器中，通过芳胺原位重氮化-偶联的“一锅法”反应，成功制备了一系列偶氮酚类染料。以酚类、芳胺和亚硝酸钠为起始原料（三者物质的量比为1∶6∶6），采用EtOH-水体系作为环境友好型溶剂，以TFA为促进剂，在常温常压下以0.04 mL/min的流速反应4.2 h，制备了12种偶氮酚类染料。在底物普适性研究中，发现未取代苯胺和连有给电子取代基的芳胺（除邻甲基苯胺外）与β-萘酚反应，均能以76%～99%的产率合成偶氮酚染料。与传统间歇式工艺相比，该法有效避免了传统重氮盐中间体的大规模积聚风险，同时省略中间体分离步骤，显著提升了工艺安全性，并降低了生产成本，为偶氮染料的绿色合成提供了新策略，也进一步拓展了流动化学技术在精细化学品合成中的应用场景。

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Synthesis of azophenol dyes by flow chemistry

ZHANG Lin, WANG Yanxian, CHEN Rui, LIU Chenjiang*, ZHANG Yonghong*
（State Key Laboratory of Chemistry and Utilization of Carbon Based Energy Resources, College of Chemistry,Xinjiang University, Urumqi 830017, Xinjiang, China）

Abstract: Twelve azophenol dyes were prepared through tandem reaction of diazotization and coupling using phenols, arylamines and sodium nitrite (molar ratio of 1∶6∶6) as starting materials, trifluoroacetic acid as accelerant, anhydrous ethanol and water as solvent at a flow rate of 0.04 mL/min for 4.2 h under normal temperature and pressure by continuous flow chemistry technology, and characterized by NMR. The results demonstrated that azophenol dyes could be synthesized from unsubstituted aniline and various electron-donating aromatic amines (except o-toluidine) with β-naphthol with yields of 76%～99%. In comparison to the many problems associated with the traditional batch synthesis process, such as unstable diazonium salts prone to decomposition, difficulty in controlling of the reaction temperature,explosion risk, low synthesis efficiency, and cumbersome operation, this synthesis technology exhibited high stability and potential industrial application prospects, with azophenol dyes obtained from in situ coupling with phenolics after diazo salt generated in a microreactor, thus avoiding the explosion risk and the deficiency of by-products caused by the mass generation of unstable diazo salt. Moreover, the use of green solvents reduced the environmental pollution risk, simplified the process, lowered the cost, and promoted the synthesis efficiency.

Key words: azo dyes; flow chemistry; green process; diazo coupling reaction; continuous flow technology;fine chemical intermediates

中图分类号：TQ613.1

文献标识码：A

文章编号：1003-5214 (2026) 01-0219-05

收稿日期：2024-12-27; 定用日期：2025-03-07; DOI: 10.13550/j.jxhg.20240971

基金项目：新疆维吾尔自治区天山英才-青年拔尖及领军人才-创新人才计划项目（2022TSYCCX0024、2022TSYCLJ0016）；上海合作组织科技伙伴计划及国际科技合作计划项目（2022E01042）

作者简介：张 琳（1995—），女，博士生，E-mail：1571029335@qq.com。联系人：刘晨江（1973—），男，教授，E-mail：pxylcj@126.com；张永红（1985—），男，教授，E-mail：zhzhzhy@126.com。